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リウマチ内科

膠原病とは

膠原病というのは、ひとつの病気ではなく、いくつかの病気の総称です。古くは、クレンペラーという学者が唱えた次の6つの病気を指しました。

  1. 関節リウマチ (RA)
  2. 全身性エリテマトーデス (SLE)
  3. 強皮症 (SSc)
  4. 多発性動脈炎 (PN)
  5. 皮膚筋炎/多発性筋炎 (DM/PM)
  6. (リウマチ熱・・・ただし現代では、これだけは膠原病に含めない)

これらは、全身の皮膚や内臓・関節などのあちこちが侵されるという特徴があり、広く人体に分布する膠原線維が病気の本態ではないかと考えられ「膠原病」と呼ばれたわけです。しかし、現在では、その学説は否定され、膠原線維ではなく、免疫の異常による血管の炎症などが主であると考えられています。また、膠原病の範囲も、同じようなメカニズムで発病するいくつかの他の病気が知られるようになり、それらを膠原病に含めたり、「膠原病類縁疾患」と呼んだりするようになりだんだん広げられました。このような病気には、上記の5つの疾患のほかに次のようなものがあります。

  • 混合性結合織病、シェーグレン症候群、ベーチェット病、血管炎症候群(ANCA関連血管炎を含む)、リウマチ性多発筋痛症、成人発症スチル病、脊椎関節症(強直性脊椎炎・乾癬性関節炎などを含む)など

多くの膠原病および類縁疾患は、自分の免疫力が自分の体を攻撃して傷つけるいわゆる「自己免疫疾患」です。攻撃の標的は皮膚、関節、腎臓、肺、心臓、消化器、脳など多くの臓器に及ぶため、症状や検査の所見が多彩であるのが特徴です。

膠原病の症状と診断

膠原病の症状として比較的特徴的なのは、関節痛と皮疹でしょう。関節痛は、病気により、そのいたみ方や腫れ方は違いますが、「複数の関節に見られること(多発性)」と「数週から数ヶ月にわたり持続すること(持続性)」という特徴があります。皮疹も多彩でSLEでの蝶形紅斑・日光過敏症が有名ですが、それ以外にもいろいろなものがあり、時にはウイルス感染症やアレルギー性のものと区別がつきにくいものもあります。そのほか、寒冷刺激で手指や足の指が強い阻血状態により、白・青色に変色するレイノー現象や脱毛もよく見られます。ただし、膠原病でも発熱や全身倦怠感などのありふれた症状しかでないケースもあり、また内臓の症状である胸の痛み、腹痛、動悸、呼吸困難、手足のむくみなどが目立つこともあるので、症状だけでは診断できません。

診断のために欠かせないのが検査です。膠原病の検査所見の特徴は、3つあります。

  1. 自己抗体の検出

    自己免疫疾患である膠原病では、自分の体を攻撃する抗体(本来細菌やウイルスを攻撃するタンパク質)が、しばしば検出され、それを「自己抗体」と呼びます。その代表が、抗核抗体であり、人間の細胞の核に反応し、膠原病診断の糸口になります。さらに、病気によって「疾患標識抗体」といわれる自己抗体があり、SLEの二重鎖抗DNA抗体、Sm抗体、強皮症のScl-70抗体、抗セントロメア抗体、関節リウマチの抗CCP抗体などはその病気以外で抗体の検出されることがほとんどないため、診断には大変重要です。

  2. 強い炎症の所見があること

    炎症反応というのは、体に細菌やウイルス、異物などが入った時に見られる反応で、熱が出たり、局所が腫れたりするのも、炎症反応の一部といえます。同じように、全身的に炎症が起こると、血液検査では赤沈、CRPの上昇、高ガンマグロブリン血症、血小板の増加、血液凝固の促進などいろいろな反応が、(病気によりそのパターンは一様ではありませんが)見られます。これらの値の変動は、病気の勢い(活動性といいます)を判断したり、治療中の再発を早期に発見するために大変重要です。

  3. 内臓障害による検査値異常

    上述のように、膠原病の内臓障害は、腎、肺、心臓消化器、脳などいろいろなところに及ぶため、蛋白尿・尿毒症(腎)、胸部レントゲン異常、呼吸機能異常(肺)、心電図異常・心嚢液貯留(心)、胃腸潰瘍・穿孔(消化管)、脳波異常(脳)などが見られ、診断上有用です。最近では、レントゲン検査・CT(コンピューター断層撮影)・MRI(磁気共鳴画像)・RI(ラジオアイソトープ)画像、PET(陽電子放出撮影)検査などの画像診断の進歩により、体内の異常を迅速に検知できるようになりました。ただし、膠原病の臓器障害は多臓器に及び非常に多様であるため、各臓器の専門医と緊密な連携しながら診療にあたる必要があります。(担当:福田)

膠原病の治療

膠原病の治療は、病気によって、またその活動性によって異なりますが、その本質は、「免疫抑制療法」とその他の支持療法があります。

本来、膠原病は免疫の異常、特に自己免疫によることが多いので、免疫力を薬で抑える免疫抑制療法は、大変合理的で、膠原病治療の中心です。しかしながら、一言で膠原病といっても、免疫抑制療法が非常に重要な疾患(全身性エリテマトーデスや皮膚筋炎、血管炎など)もあれば、さほど必要でない疾患(全身性強皮症やシェーグレン症候群など)もあります。また、障害されている臓器によっても、免疫抑制療法の必要性は変わってまいります。免疫抑制療法の方法として、副腎皮質ステロイド剤(プレドニゾロンなど)とそれ以外の薬を使う方法があります。副腎皮質ステロイドは、効果が比較的確実で即効性があり、胎児への催奇形性などが少ないため若い女性にも使いやすいなどの利点がありますが、大量投与・長期投与では、感染症、動脈硬化、糖尿病、血栓症、骨粗鬆症など多くの副作用があり、病状を考慮し、慎重に投与することが必要です。その他の免疫抑制剤にはアザチオプリン(イムラン)、シクロフォスファミド(エンドキサン)、ミゾリビン(ブレディニン)、メトトレキサート(リウマトレックス)、タクロリムス(プログラフ)、シクロスポリン(ネオーラル)、ミフェノール酸モフェチル(セルセプト)があり、病状によって使い分けられます。また、最近では血管炎の病態に対して、リツキシマブ(リツキサン)やトシリズマブ(アクテムラ)を用いた治療が可能となり、全身性エリテマトーデスの新規治療としてベリムマブ(ベンリスタ)が認可されました。ただし、これらの薬には多かれ少なかれ日和見感染症という副作用があり、また各薬剤によっては、発がん性、催奇形性、肝障害、腎障害、消化器障害などの副作用がみられることがあります。ですので、患者さまの年齢や社会状況、臓器障害の程度、合併症の有無に応じた投薬が必要になります。支持療法として、腎臓や肺・消化器などの各臓器の症状を緩和する薬や、血流障害、乾燥症状などに対する薬剤、薬剤の副作用を予防するためにのむ薬などたくさんの薬があります。これらは、患者さま一人一人のリスクや症状の程度を考えて、使用することはもちろん、相互作用や副作用に十分気をつけて服薬していただく必要があります。病気に対する薬剤の効果や副作用の程度は、患者様一人一人によって、大きく異なります。ですので、治療法を選択するときには、必ず主治医の先生とよく相談することが必要になります。(担当:尾本)

膠原病の予後

少し前まで膠原病は、「難病」「不治の病」と考えられ、癌と同じように恐れられていました。しかし、最近いろいろな施設から治療成績の報告があり、薬剤や投与法の進歩によって致命率はこの20年間で格段に低下しています(実際の予後は疾患と病態により著しく異なります)。もちろん、治る(治癒する)ことは稀ですし、長期間の治療を余儀なくされることにはなりますが、適切な治療を受ければ切除不能癌のような絶望的な状況とは全く異なります。また、最近では、比較的軽症で見つかるケースが多く、当然治療も安全に行え、QOL(生活の質)にも、大きな影響のないケースが増えています。

膠原病の多くは、女性に多いため、妊娠と出産ができるかという問題は大きな問題です。このことについては、一部の患者さまを除いて可能になりつつあります。ただし、膠原病患者さまの妊娠・出産というのは、産科的なリスクのみでなく、ホルモンや免疫刺激によって膠原病の悪化につながることの多いイベントであるため、必ず専門医の管理下で、適切な治療を受けながら臨む必要があります。

膠原病と言われたあなたへのアドバイス

  1. 少なくとも一度は、専門医の精密検査を受け、自分の病状についてよく理解してください。
  2. 日常生活での不摂生は、病気の悪化のもとです。禁煙、節塩、暴飲暴食をしない、睡眠を十分に取るなどの基本的なところに気をつけてください。
  3. 薬物治療は、主治医との信頼関係を大切にし、きちんと行うこと。薬の副作用は怖いけれど、病気を放っておくことはもっと怖い。勝手な思い込みで薬を止めたり減らしたりすることはときに重大な結果を招きます。
  4. 民間療法には、有害なものもあります。また、その有益性は科学的に証明されていません。主治医とよく相談し、治療に影響を与えるものは避けてください。
  5. 膠原病・リウマチは、糖尿病や高血圧と同様に、普通の生活をしながら、薬でコントロールできる病気になりつつあります。希望をもって前向きに生活・治療していきましょう。

関節リウマチ治療の最近の動向

昔から多くの人を悩ませ、手足の関節が変形する病気(難病?)として知られている『関節リウマチ』。現在患者数は日本国内だけで100万人以上いると言われています。以前は関節が変形して関節リウマチと診断されるまで何年もかかってしまうことがよくありました。しかし、最近は関節エコー検査や関節MRI検査により、関節の変形が起こる前に診断・治療が可能となってきました。特に、新しい内服薬(抗リウマチ薬)や注射製剤(生物学的製剤)の登場で関節リウマチの治療が飛躍的に進歩しております。現代の関節リウマチの治療は単に痛みを和らげる、関節変形を抑えるということにとどまらず、関節リウマチをほとんど気にすることなく日常生活が送れることを目標としています。当たり前に旅行する、当たり前に料理する、当たり前にお孫さんを抱っこする・・・。生涯にわたって、その当たり前が続けられるように日々お力添えをさせて頂いております。(担当:角谷)

生活習慣と関節リウマチ

関節リウマチが発症したり、悪化したりする原因として、二つの生活習慣が証明されています。それは喫煙と歯周病です。

  1. 喫煙

    喫煙することで関節リウマチの発症率が上昇するという報告や、喫煙者のほうが治療が効きにくいといったデータが世界中で報告されています。また、禁煙することで治療効果があがるという報告もあります。それだけでなく、たばこは肺に障害を与えますので、もともと肺に病変をきたすことのある関節リウマチ患者さんにとっては、決してよいものではありません。ですので、関節リウマチと診断され、治療を行っていく際には、必ず禁煙を心がけてください。

  2. 歯周病

    歯周病はごく軽度のものまで含めると国民の 80%が罹患しているといわれる国民病です。100年以上も前から、関節リウマチ患者に歯周病がみられる確率が高いことが知られており、因果関係があるのかと疑われていました。近年、関節リウマチ患者では歯の数が少ないほど重症度が高い傾向が認められており、歯周病患者は関節リウマチになる確率が2倍であることも報告されています。その原因として、歯周病の原因となる幾つかの細菌が、関節リウマチの発症や、悪化に関係していることが分かってきました。関節リウマチの治療中に歯周病のコントロールを行うことは大変重要ですし、また、歯周病は他の合併症の原因にもなりますので、安全に治療を行う上でも、必要となります。(担当:尾本)

抗リウマチ薬による関節リウマチの治療

関節リウマチの治療を大きく変えたのは、この十数年間の「薬」の進歩です。20年前には治療の主役であった「副腎皮質ステロイド」や「(非ステロイド系)消炎鎮痛剤」は、あくまでも関節の腫れや痛みを軽減させるだけの薬であり、しかも副作用が少なくないことから、今ではその役割はごく限られたものになっています。それに代わって、治療の主役となったのが「抗リウマチ薬」、その代表選手がメトトレキサート(MTX、リウマトレックス)です。
MTX以外にも、スルファサラゾピリジン(アザルフィジンEN)、ブシラミン(リマチル)、タクロリムス(プログラフ)、ミゾリビン(ブレディニン)、イグラチモド(コルベット、ケアラム)などのいろいろな抗リウマチ薬があり、患者さまの年齢や発病からの時間・重症度などによって使い分けてられています。勝手に止めたり、量を調節したりすることなく、主治医とよく相談しながら治療を続けることが大切です。(担当:角谷)

生物学的製剤による関節リウマチの治療

MTXなどの抗リウマチ薬が広く使われるようになり、「関節リウマチは薬でよくなる」ことが、少しずつ認められるようになりましたが、まだ十分ではありませんでした。効果が十分ではなく、副作用で治療を継続できない患者さまが50%近くおられました。つまり、抗リウマチ薬では、関節の変形や機能障害は遅らせることはできても、完全に防ぐことはできなかったのです。

20世紀末、遺伝子工学の進歩により人間の体の中でいろいろな働きをしているたんぱく質の構造を作り変えて、薬として利用する「生物学的製剤」が登場しました。その一つが「TNFα阻害剤」*です。関節リウマチの悪化にも大きな役割を果たす「TNFα」という炎症物質(サイトカイン)を働かなくしてしまうというものです。わが国でも2003年にこの種の薬が認可され、すでに10万人を超える関節リウマチ患者さまに使われています。有効率は高くほぼ90%、そのうち3-4割の患者さまで、ほぼ完全に痛みや腫れがなくなる『寛解』といわれる状態を得ることができます。さらに、これらの薬では、抗リウマチ薬とうまく併用すれば、関節の痛みや腫ればかりでなく、その破壊・変形もほぼ完全に抑制できることがわかってきました。副作用としての重症感染症の頻度が高い、薬が高価であるなどの問題はありますが、これらの薬が関節リウマチの治療成績を飛躍的に向上させたのは間違いありません。現在ではTNFα阻害剤のほかにIL-6阻害剤やTリンパ球の阻害剤などの別の生物学製剤も認可され、合計7剤が関節リウマチに使えるようになりました。(担当:角谷)

TNFα阻害剤:インフリキシマブ(レミケード)、エタネルセプト(エンブレル)、アダリムマブ(ヒュミラ)、(ゴリムマブ(シンポニー)、セルトリズマブ・ペゴル(シムジア)
IL6阻害剤:トシリズマブ(アクテムラ)
Tリンパ球阻害剤:アバタセプト(オレンシア)

分子標的抗リウマチ薬による関節リウマチの治療

トファシチニブ(商品名:ゼルヤンツ)は、2013年7月30日に発売された全く新しいタイプの関節リウマチ治療薬で、JAK阻害薬と呼ばれる経口の薬です。バリシチニブ (商品名:オルミエント)は2017年7月に国内で製造承認された経口の抗リウマチ薬で、トファシチニブ(商品名:ゼルヤンツ)に続く2番目のJAK阻害薬です。

現在、広く使われている生物学的製剤は「TNFα」やインターロイキン(IL)‐6という関節リウマチに関わるサイトカイン(炎症物質)を細胞の外でブロックすることにより、細胞に炎症を起こす刺激が入らないようにします。これに対して、JAK阻害薬は細胞の中で酵素(JAK)を阻害し、炎症を引き起こす信号が細胞の中で伝わるのをブロックして炎症を抑えます。

これらの薬剤は、メトトレキサートや生物学的製剤で効果不十分な関節リウマチ患者さんにおいて、関節の痛みや関節の破壊を抑えることが報告されています。副作用としては、感染症(結核、帯状疱疹、肺炎、敗血症)、肝機能障害、白血球の減少、貧血、消化管の穿孔、血液中のコレステロール値の上昇などがみられることがあります。(担当:角谷)

関節リウマチと日常生活 一問一答

  1. 運動はしてよいのですか?

    炎症を起こしている関節、すでに変形している関節を過度に使用すると、翌日腫れがひどくなったりしますし、それが持続すれば病状を悪化させることになります。ですので、ある程度負担を減らすことが必要になります。しかし、あまり動かさないと筋力が落ちてしまい、余計に関節に負担がかかったりしますので、適度な運動(リウマチ体操、スイミングなど)は体調に応じて行うほうが良いと思います。また、肥満は薬剤の効果を落としますし、下半身の関節に負担をかけますので、適度な体重を維持することを心がけてください。

  2. 食事で気をつけることはありますか?

    明らかに有効な食事療法は証明されておりませんが、青魚などに多く含まれている「DHA」や「EPA」は、関節リウマチの炎症を抑える効果があるとされています。また、青魚にはカルシウムやビタミンも豊富に含まれていて、骨粗鬆症(こつそしょうしょう)の予防にも役立ちます。さらに、カルシウムはビタミンDと一緒に摂取するのが効果的ですが、サンマやイワシ、アジにはビタミンDも豊富で、カルシウムとビタミンDの両方を一度に取れる、一石二鳥の食品です。青魚のほかに牛乳、チーズ、ヨーグルトなどの乳製品や豆腐、がんもどきなどの大豆製品などのカルシウムを多く含む食事の摂取も重要です。また、オリーブオイルを摂取することが関節リウマチによい方向に働くという報告もあります。あと、抗酸化作用のあるビタミンが豊富な緑黄色野菜を取ることもお勧めいたします。

  3. アルコールはだめですか?

    一般的にはアルコール(飲酒)は悪くないとされています(少量のたしなみは逆に良い方向に働くという報告もあります)。しかし、なるべく少量にして毎日ではない方がよいと思います。メトトレキサート(リウマトレックス)を飲まれる場合は、過度のアルコール摂取は副作用がでやすくなるのでご注意ください。アルコールは一般に炎症を悪くします。過度の飲酒は慎まれた方が良いと思います。また、飲酒の習慣は、胃潰瘍などの合併症の出現率を高めます。

  4. aストレスでリウマチは悪くなりますか?

    最近、免疫とストレスの関わりを示す報告が多数されています。生活環境が変わったり、無理をされたり、身体的、心理的ストレスがかかった時に、病状が悪化することが多いとされています。現代社会で生活するうえで、完全にストレスのない生活というのは無理ですので、できるだけストレスをため込まないよう、無理をしないような生活様式が良いと思います。そのためには、規則正しい生活、十分な睡眠が重要ですし、また病気や治療に対して、しっかりと理解すること、前向きに考えること、一人で悩まないことなどが大事です。(担当:尾本)

今後の課題と患者さまへのメッセージ

生物学的製剤や分子標的薬の開発により、飛躍的に治療成績が向上した現状で、われわれリウマチ専門医には新しい課題が課せられています。まず、第一に、新しい治療の正しい選択です。抗TNF薬が使われるようになって、海外で約30年、日本ではまだ20年足らずにすぎません。その後に様々な有効性の高い新規治療薬が登場しましたが、患者さん一人一人に最適の薬剤を選択する標準的な方法はいまだに定まっていません。また、高齢者の増加により、治療ハイリスクや複数の合併症をもつ症例が増加していることも治療選択を複雑にします。当科でも厚生労働省科学研究や日本リウマチ学会の多施設研究、コロナレジストリなどに参加することで、その検証に取り組んでいます。我々の課題の2つ目は、副作用の克服です。当科では、関節リウマチ治療中に、肺炎をふくむ重症の感染症で入院してこられます。また、B型肝炎ウイルスの再活性化、メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患などの副作用もまれではありますが、見られることがあります。このような副作用の頻度を減らし、不幸にして起こった場合も安全に対応するために、できる限りの努力と工夫をしていかねばなりません。当科では、一人でも多くの患者さまを、安全に痛みと身体障害から守れるようこれからも積極的に治療に取り組んで行く方針です。(担当:福田)